如果大脑也能被黑,这就是它的后门

目前,一些研究者开始通过刺激颈部的迷走神经来治疗一些疾病,比如癫痫,中风,心脏衰竭等等疾病。它是不是黑入大脑的后门呢?

这是一瓶药片。」J.P. Errico对我说。但是,他给我看的东西,明显不是一瓶药片。

Errico是ElectroCore Medical公司的CEO。这家公司有一款名为GammaCore的产品,是一种非侵入式的迷走神经刺激器。如果研发进展顺利,这个装置将把几十年来对一种重要神经的研究转变成一种新型治疗手段——电疗法,它温和如同晨泳、同时又像用咖啡吞药片一样直接。

只需要看一看解剖图,你就能立刻意识到迷走神经的重要性。迷走(vagus)在拉丁语中的意思是「游荡」。名副其实,它在胸部和腹部蜿蜒盘绕,将最重要的器官(包括心脏和肺部)与脑干连接起来。它就像人类生理的一道后门,允许你像黑客一样侵入身体系统。

迷走神经刺激,又称为VNS(Vagus nerve stimulation),始于20世纪90年代。那时候,休斯顿一家名为 Cyberonics的公司开发出了一种植入式的刺激器,用于治疗特别严重的癫痫病例。这种应用只是一个起点。研究者很快发现,这种刺激方法或许可以应对多种疾病,包括一些痛苦的神经性症状,包括偏头痛、纤维肌痛和炎症问题等,如克隆氏症和哮喘,还有如抑郁症和强迫症等精神疾病。

尽管激发了强烈的科学热情,但VNS的临床历史却喜忧参半。在遭受抗治抑郁的病人身上进行的实验取得了较好的效果,但是效果还不够好,无法说服美国政府为其支付保险费用。今年8月,在一次针对心脏衰竭病人的大规模试验中,Boston Scientific开发的刺激器效果很不好。Cyberonics及其竞争对手们依然在寻找什么才是最佳的信号,以便将它送入迷走神经,到达大脑系统,从而修复受损的部分。

这项研究的进展十分缓慢,令人痛苦。为了治疗,通常需要在病人的胸部植入一个手表大小的脉冲生成器,并用电线连接着一对环绕颈部迷走神经的电极。参与这些试验的病人都是其他治法不奏效或被排除的病人,所以才愿意尝试侵入式的「最后疗法」。

但是,如果VNS成为医生开处方时的首选会怎样?如果真像ElectroCore承诺的那样,它是否真的和吃药片一样简单?这就是这个新泽西州创业公司的目标。ElectroCore开发出了首个非植入性的迷走神经刺激器:它是一种手持设备,你仅需要将其按在你的脖子上就可以了。如果它以这样的方式就能侵入你的大脑,医治一些恼人的疾病,那么十年后的医疗领域可能和现在将大相径庭。

用单个神经对许多不同的器官和疾病产生深远的影响——这种想法看起来似乎很遥远。要理解这种疗法潜在的逻辑,就需要考虑迷走神经的解剖特征,以及它在何处连接到大脑。

这种神经在脑干结构中的终点称为孤束核(NTS,nucleus tractus solitarius)。Cyberonics前研发部门高级副总裁Milton Morris解释道:「孤束核是大脑的结合点。」从这里开始,迷走神经的信号开始走向其他重要的脑结构——这些结构都有着令人眼花缭乱的拉丁名字,例如蓝斑核( locus coeruleus)和中缝背核(dorsal raphe nuclei)。这些结构中的大多数都会产生抑制性的神经递质(脑细胞用来交流的化学物质),降低神经的兴奋性。

解剖学的视角阐明了VNS是如何产生疗效的。例如,癫痫发作的原因是由于激发状态一波又一波横扫过大脑。部署大脑的自然阻尼器应该(且明显)能够让这些波逐渐消失。迷走神经研究者们正在研究的许多疾病似乎都与类似的过度刺激或过度敏感有关。Errico说,「癫痫可能仅仅是谱系的一端」。

这些谱系之间的一些连接在很久之前就已经被人们所知晓了:大约2400年前,古希腊名医希波克拉底注意到了癫痫症和抑郁症之间的联系,这两种疾病现在都用VNS治疗。最近,研究者又偶然发现了其他联系:Errico和哥伦比亚大学的研究者发现,他们用刺激法成功治疗的哮喘病患者报告了更少的头痛症状。

ElectroCore 通过分析研究英国国家卫生服务署收集的病人投诉,发现了疾病之间联系的进一步线索。通过整理数据,这家公司确定了第一个临床目标——偏头痛和集束性头痛——同时指示了今后的研究方向。数据显示,照顾头痛患者的费用昂贵得惊人,因为他们求助医生的次数要比平均高三倍,并服用多达四倍的药物。但是所有这些超额的健康照料对处理头痛并非必需;这些病人往往有别的慢性疾病,例如纤维肌痛,焦虑和哮喘,这些都可能通过迷走神经刺激得到治疗。这些数据揭示了这些疾病之间可能有一个共同的根源,至少对某些患者来说。

如今这些问题由数十亿美元的药品市场来解决。但是这些药品并不总是有效,并且它们可能带来麻烦的副作用。因此,与其去打压这些新兴的电子创业公司,一些大型制药公司反而也开始进入这个游戏。

英国制药巨头GSK(GlaxoSmithKline) 一直公开支持这种疗法,甚至创造了一个术语「电子疗法(electroceuticals)」来描绘这种新型疗法。「基本上,我们的目标是用神经的电子语言来达到更好的治疗效果,」在近期的采访中, GSK生物电子研究主管Kristoffer Famm如是说。2013年,GSK创立了5000万美元的风险投资部门「动作电位创投基金」,专门投资电子疗法的创业公司。它的第一个投资对象是迷走神经植入公司 SetPoint Medical。

SetPoint的创办者之一是神经外科医生兼免疫学家Kevin Tracey。他曾有一个病人是一名神秘死亡的烧伤婴儿。受此触动,Tracey证明了「炎症反射」通路的存在——通过这条通路,大脑能通过迷走神经发送信号到脾脏来平息炎症。SetPoint Medical致力于操纵这种反射来治疗类风湿性关节炎、克罗恩病以及其他炎症疾病。尽管其治疗需要植入刺激器,但这个小型装置能完全放入患者的颈部,极大减少了手术区域。该公司的目标始终是让该设备尽可能像药物治疗一样,SetPoint首席技术官员Mike Falty说,「我们直到最近才得到制药资金」他说,「但是我们从一开始就有制药理念。」

想象一下药丸:你服用它们,可能是按计划,也可能是为了应付症状。它们是可携带的,数量由处方限制。

ElectroCore的设备也具有所有这些属性,Errico说。一个典型的方案是,两到三个2分钟的剂量,一天两次,但是如果你感到偏头痛要发生了,你可以用刺激器来阻止一场全面攻击。ElectroCore的设备比iphone6小,便于携带(公司工程师最近把刺激器装进了一个三星智能手机的外壳里面,只是为了显示它可以这么做)并且可以由你的医生来制定程序,设置剂量的数量。

制造世界上第一台非侵入式的迷走神经刺激器是一个严峻的工程挑战。考虑一下信号问题:迷走神经是由许多不同种类的单个神经纤维组成的,其中一些纤维将信号传递给大脑,还有一些从大脑传出信号到器官。其中一些对我们有利,例如将兴奋的大脑平静下来,或者将信号传递给脾脏以缓和炎症。但还有一些却会做危险的事,例如降低你的心率。因此,信号必须要能够激活「好」纤维,同时不改变「坏」纤维。

还有一个困难点,就是如何到达神经。为了做到这一点,刺激器必须要将信号传输过几厘米厚的血肉,而不引起额外的肌肉收缩。信号还要通过几层皮肤,而这些皮肤都有很高的电阻,并且充满了疼痛感受器。

ElectroCore的研究者知道,要让信号通过好纤维,而不触发坏纤维,就必须要达到信号强度的「最有效点」。ElectroCore的副总裁Bruce J. Simon说,他们真正的创新就是在信号通过皮肤的同时不引发任何痛感。他说,关键在于要理解皮肤工作的方式,它们很像滤波电路中的电容器——阻隔了直接电流和低频率电流;如果频率足够高,信号就能传输过去。但是大脑对VNS的反应是基于频率的。ElectroCore的大脑黑客代码每秒需要25个1毫秒的脉冲——但是如此低的频率在通过皮肤时将触发疼痛感受器。所以,这25个脉冲是刺激器从一阵5000赫兹的爆发中形成的。高频率信号无痛穿过了皮肤,并且一路上只丢失了一半的强度。神经纤维自身会完成余下的任务,调节它们接收到的信号,只允许那25个脉冲留下,并传至大脑。

这个手持型刺激器产生的电压脉冲处在一定的范围内;因为人们的颈部结构和神经的解剖结构多种多样,电压能根据每个病人进行调节——但它总是低于激发坏神经的强度。ElectroCore的研究者发现,最佳的电压等同于让某人下嘴唇抽搐的电压。

这家公司的CEO Frank Amato在演示设备时说:「我的数字是28伏。」你会感觉到,ElectroCore公司的每个人都知道自己的数字。我自己也试了一下,不过只是尝试着让我的手部收缩。我的数字是12伏。

并不是只有ElectroCore一家公司正在寻找以非侵入式的方法接近迷走神经。德国公司 Cerbomed已经开发了一个刺激器,可以挂在耳朵附近,在此处,迷走神经的一个小分支十分靠近皮肤。竞争者则质疑,刺激这个小分支会引起大脑的巨大改变,但是Cerbomed引述了一项研究,显示该刺激物产生的神经活动模式与VNS十分相似。该公司现在正在癫痫治疗上进行临床试验,同时也在偏头痛、精神分裂和耳鸣等疾病上进行试验。

你可能会认为,ElectroCore的非侵入式迷走神经刺激器会让传统系统的开发者感到担忧。但其实并没有。因为对于这些公司来说,服从和控制才是最重要的事。

服从是接受治疗的病人的能力或者意愿。如前Cyberonics员工Morris所说,一些公司的病人由于病情太眼中以至于不能依靠自我管理系统。例如,一些癫痫病人能感觉到癫痫就要发作,于是激活了他们的植入物,但是还有一些病人却没有这样的预兆。而且,对于癫痫病人来说,可能会花费几个月甚至几年的时间来从迷走神经刺激器中获益。他说,「如果病人的病情没有缓解,他很可能在刺激器发挥作用前就放弃。」

侵入式迷走神经刺激器的厂商希望控制输入迷走神经的精确微调信号。Cyberonics公司还在研究心力衰竭的治疗方法,在其中,医生会花费数周的时间,谨慎地提升电信号强度。Morris认为这一研究如果没有植入物,就很难控制。

总部位于达拉斯的公司MicroTransponder正在研发一种治疗耳鸣和震颤的植入式设备。该公司的首席科学官Navzer Engineer说外部的刺激器也许不能与病人生理系统的时间精度与信号完整度相匹配。「我们知道它有作用,而且我们了解参数,」他说。「但是当我们使用非侵入式系统时,我不确定我们是否了解这些参数。

ElectroCore的Errico认识到,服从可能对某些病人来说是个问题,但是他坚信他公司的设备拥有足够的控制力,来治疗诸多疾病。

或许非侵入式方法的最大优势就在于它的经济性。植入物必须要在体内长年运转,不能损坏,更不能为病人带来问题,并且花费高昂:美国政府保险项目Medicaid需要为Cyberonics癫痫的设备与植入支付2万美元。在这个价位上来看,移植没有成为一个常用的手段是显而易见的。与之相比,ElectroCore的非侵入式系统在欧洲仅需花费200到400美元,其花销取决于设备中编程的剂量多少。

以这种价位,南卡罗莱纳大学医学院的脑刺激科学家Mark S.George想出了一个侵入式与非侵入式科技双赢的场景。就像任何疗法一样,VNS并不总是有效。即使在它最确定的领域(癫痫),也只帮助了40%的植入病人。George建议病人从非侵入式刺激开始,如果有效果,就提前知晓了疗效,可以继续进行植入。这样可以大幅减少成本,因为进行无效植入的病人变少了。

但无论如何,ElectroCore还有着很多东西要证明:尽管它的设备满足了欧洲对于偏头痛与头痛的常规治疗标准,美国市场的推广则有着更加苛刻的临床实验,并正由FDA(美国食品及药物管理局)进行评估。除此之外,这家公司的科学家仍然在调查它在肠胃病学、心理学与肺腔医学中的潜在应用。

如果临床实验最终证明该系统对其他慢性病也有效,低价格会使它在与标准药物治疗竞争时更具有优势。与药物治疗不同,神经刺激器似乎并没有什么明显的副作用。因此电子疗法将愈发炙手可热。任何罹患这些疾病的病人,以及关心他们的人——换句话说,也就是所有人——都将从即将到来的电子医疗时代中获益。

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